乙肝AASLD2022: 临床前化合物AB359动物试验数据公布

在2022年美肝会,研究人员带来了由生物技术公司Asher Biotherapeutics(Asher Bio)研发的一种创新药AB359临床前数据。

乙肝在研新药AB359,与IL-2非靶向不同,激活特定免疫且耐受良好

该临床前研究指,选择性激活CD8+T细胞中的 IL-2 通路,驱动乙肝病毒(HBV)模型的抗病毒活性。CD8+T细胞,对抗乙肝病毒活性至关重要;然而,在长期的慢性HBV感染中,它们对HBV抗原反应可能是缺乏或不足的。

在重现HBV诱导的CD8+T细胞功能障碍的临床前HBV模型中,基于 IL-2 的创新疗法,而不是通过检查点阻断,该药物开发思路可以逆转CD8+T细胞的缺陷,这表明 IL-2 可能是一种有希望恢复或重振对HBV免疫力的方法。

然而,由于 IL-2 受体在许多免疫细胞类型上的表达,包括免疫抑制性调节性T细胞(Tregs)和促进毒性的自然杀伤性(NK)细胞,因此,基于 IL-2受体的创新思路受到上述多态性的限制。Asher Bio科学家开发的AB359,它是一种基于顺式靶向IL-2融合蛋白,被设计为选择性地作用于CD8+T细胞,以测试仅向CD8+T细胞提供 IL-2 信号是否足以实现抗病毒活性,并探索其抗HBV的潜力。

AB359,它是通过将一个CD8靶向抗体与IL-2突变融合蛋白(减弱效力的IL2Rα和IL2Rβγ)结合产生的。小鼠替代物为muAB359,它在一个HBV小鼠模型中进行了评估。简而言之,将 naïve T细胞受体(TCR)转基因HBV反应性CD8+T细胞,被过继转移到具有HBV复制能力的转基因小鼠中,其在肝脏中构成表达所有HBV抗原。用muAB359或对照组干预治疗小鼠,评估病毒水平和CD8+T细胞反应。

研究结果表明,AB359对人类CD8+T细胞的选择性高于 NK 和 Treg细胞,并在TCR信号通路的作用下选择性地增强了CD8+T细胞中的 IFN-γ 产生。在HBV小鼠模型中,muAB359使肝脏中HBV反应性CD8+T细胞的数量增加了>100倍,而NK细胞和Treg细胞的数量,没有实质性变化。

与对照组相比,扩增的CD8+T细胞显示 IFN-γ 和颗粒酶B的表达增加,PD-L1的表达减少。用muAB359观察到谷丙转氨酶(ALT)升高,表明表达HBV的肝细胞有效细胞溶解,以及HBVDNA和抗原水平减少。尽管CD8+T细胞群发生了深刻的变化,但muAB359的耐受性良好,这表明其缺乏体重减轻,与基于 IL-2 的非靶向疗法不同。

研究结论:在这项临床前HBV模型中,选择性地向CD8+T细胞提供 IL-2 信号,显示出相当高的抗病毒活性。该动物实验数据支持AB359,作为一种基于 IL-2 耐受性更高和更有效的创新疗法,进一步用于慢性HBV感染的新药开发。

小番健康结语:这是在2022年底前,全球新增的慢性乙肝在研新药。本临床前研究表达的观点是:AB359使用了顺式靶向免疫技术研发,它和以往基于IL-2疗法不同之处在于它试图激活特定免疫细胞,并大大减少了以往该类靶点化合物的副作用。

IL-2,指的是CD8 靶向白细胞介素-2。该临床前结果表明,AB359选择性地激活 CD8+T 细胞中的 IL-2 通路,而逆转CD8+T细胞的不足,也是许多科学家开发乙肝创新药的重要方向之一,若能够实现这一环节,则有望让慢性乙肝的免疫重新恢复。目前,Asher Bio公司正继续推动该化合物——AB359的临床前工作。

 


posted @ 22-11-17 02:33  作者:admin  阅读量:
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